Tirzepatide ( LY3298176; Mounjaro ) è unè un doppio agonista recettoriale a lunga durata d'azione del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente ( GIP ) e del peptide 1 simile a glucagone ( GLP-1 ), sviluppato per il trattamento del diabete di tipo 2.
Sono state esaminate l'efficacia e la sicurezza della co-stimolazione dei recettori GLP-1 e GIP con Tirzepatide rispetto al placebo o alla stimolazione selettiva dei recettori GLP-1 con Dulaglutide ( Trulicity ) nei pazienti con diabete di tipo 2 scarsamente controllato.
In uno studio in doppio cieco, randomizzato di fase 2, i pazienti con diabete di tipo 2 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Tirzepatide per via sottocutanea una volta alla settimana ( 1 mg, 5 mg, 10 mg, o 15 mg ), Dulaglutide ( 1.5 mg ) o placebo per 26 settimane.
L'assegnazione è stata stratificata per emoglobina glicata al basale A1c ( HbA1c ), uso di Metformina e indice di massa corporea ( BMI ).
I partecipanti eleggibili di età compresa tra 18 e 75 anni presentavano diabete di tipo 2 da almeno 6 mesi ( HbA1c 7.0-10.5% ), che era inadeguatamente controllato con la dieta e l'esercizio fisico da soli o con terapia con Metformina stabile, e un indice BMI di 23-50 kg/m2.
L'outcome primario di efficacia era il cambiamento di emoglobina glicata dal basale a 26 settimane nella popolazione intention-to-treat modificata ( mITT ) ( tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio e hanno avuto almeno una misurazione post-base di qualsiasi esito ).
Gli endpoint secondari, misurati nella popolazione mITT sul set di dati del trattamento, erano cambiamenti in HbA1c dal basale a 12 settimane; variazione del peso corporeo medio, glicemia a digiuno, circonferenza della vita, colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL e trigliceridi e proporzione di pazienti che raggiungevano la HbA1c target ( inferiore o uguale a 6.5% e inferiore a 7.0% ) dal basale alle settimane 12 e 26; percentuale di pazienti con almeno il 5% e il 10% di perdita di peso corporeo dal basale alla settimana 26.
Tra il 2017 e il 2018, 555 partecipanti sono stati valutati per l'ammissibilità, di cui 318 sono stati assegnati in modo casuale a uno dei sei gruppi di trattamento.
Poiché 2 partecipanti non hanno ricevuto il trattamento, le popolazioni mITT e di sicurezza includevano 316 partecipanti. 258 partecipanti ( 81.7% ) hanno completato 26 settimane di trattamento e 283 ( 89.6%) hanno completato lo studio.
Al basale, l’età media era di 57 anni, indice BMI era 32.6 kg/m2, il tempo dalla diagnosi di diabete era di 9 anni, HbA1c era 8.1%, il 53% dei pazienti erano uomini e il 47% erano donne.
A 26 settimane, l'effetto della Tirzepatide sul cambiamento di HbA1c era dipendente dalla dose e non si stabilizzava.
Le variazioni medie rispetto al basale in HbA1c con Tirzepatide erano -1.06% per 1 mg, -1.73% per 5 mg, -1.89% per 10 mg e -1.94% per 15 mg, rispetto a -0.06% per il placebo ( differenze medie a posteriori 80% insieme credibile vs placebo: -1.00% per 1 mg, -1.67% per 5 mg, -1.83% per 10 mg e -1.89% per 15 mg ).
Rispetto a Dulaglutide ( -1.21% ) le differenze medie a posteriori ( 80% set credibile ) per il cambiamento di HbA1c dal basale a 26 settimane con le dosi di Tirzepatide erano dello 0.15% ( da 0.08 a 0,38 ) per 1 mg, -0.52% ( da -0.72 a -0.31 ) per 5 mg, -0.67% ( da -0.89 a -0,46 ) per 10 mg e -0.73% ( da -0.95 a -0.52 ) per 15 mg.
A 26 settimane, il 33-90% dei pazienti trattati con Tirzepatide ha ottenuto HbA1c target inferiore al 7.0% ( vs 52% con Dulaglutide, 12% con placebo ) e il 15-82% ha raggiunto HbA 1c target di almeno il 6.5% ( vs 39% con Dulaglutide, 2% con placebo ).
I cambiamenti nella glicemia a digiuno variavano da -0.4 mmol/l a -3.4 mmol/l per Tirzepatide ( vs 0.9 mmol/l per il placebo, -1.2 mmol/l per Dulaglutide ).
Le variazioni del peso corporeo medio variano da -0.9 kg a -11.3 kg per Tirzepatide ( vs -0.4 kg per il placebo, -2.7 kg Dulaglutide ).
A 26 settimane, il 14-71% dei pazienti trattati con Tirzepatide ha raggiunto l'obiettivo di perdita di peso di almeno il 5% ( vs 22% con Dulaglutide, 0% con placebo ) e il 6-39% ha raggiunto l'obiettivo di perdita di peso di almeno il 10% ( vs 9% con Dulaglutide, 0% con placebo ).
I cambiamenti nella circonferenza della vita variavano da -2.1 cm a -10.2 cm per Tirzepatide ( vs -1.3 cm per il placebo, -2.5 cm per Dulaglutide ).
Le variazioni del colesterolo totale variavano da 0.2 mmol/l a -0.3 mmol/l per Tirzepatide ( vs 0.3 mmol/l per placebo, -0.2 mmol/l per Dulaglutide ).
Le variazioni del colesterolo HDL o LDL non differivano tra il gruppo Tirzepatide e il gruppo placebo.
Le variazioni della concentrazione di trigliceridi variavano da 0 mmol/l a -0.8 mmol/l per Tirzepatide ( vs 0.3 mmol/l per il placebo, -0.3 mmol/l per Dulaglutide ).
I risultati a 12 settimane erano simili a quelli a 26 settimane per tutti gli esiti secondari. 13 partecippanti su 316 ( 4% ) nei sei gruppi di trattamento hanno manifestato 23 eventi avversi gravi in totale.
Eventi gastrointestinali ( nausea, diarrea e vomito ) sono stati gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni. L'incidenza di eventi gastrointestinali è stata correlata alla dose ( 23.1% per 1 mg Tirzepatide, 32.7% per 5 mg Tirzepatide, 51.0% per 10 mg Tirzepatide e 66.0% per 15 mg Tirzepatide, 42.6 % per Dulaglutide, 9.8% per placebo ); la maggior parte degli eventi erano di intensità da lieve a moderata e transitori.
La riduzione dell'appetito è stato il secondo evento avverso più comune ( 3.8% per 1 mg Tirzepatide, 20.0% per 5 mg Tirzepatide, 25.5% per 10 mg Tirzepatide, 18.9% per 15 mg Tirzepatide, 5.6% per Dulaglutide, 2.0% per placebo ).
Non ci sono state segnalazioni di grave ipoglicemia.
Un paziente nel gruppo placebo è deceduto a causa di adenocarcinoma polmonare in stadio IV, che non era correlato al trattamento dello studio.
Il doppio agonista del recettore GIP e GLP-1, Tirzepatide, ha mostrato un'efficacia significativamente migliore per quanto riguarda il controllo della glicemia e la perdita di peso rispetto a Dulaglutide, con un profilo accettabile di sicurezza e tollerabilità.
La stimolazione combinata dei recettori GIP e GLP-1 potrebbe offrire una nuova opzione terapeutica nel trattamento del diabete di tipo 2. ( Xagena2018 )
Frias JP et al, Lancet 2018; 392: 2180-2193
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