Tirzepatide ( Mounjaro ) è un nuovo doppio polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente e agonista del recettore GLP-1 in fase di sviluppo per il trattamento del diabete di tipo 2.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di Tirzepatide rispetto all'Insulina Degludec ( Tresiba ) titolata in persone con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato da Metformina con o senza inibitori SGLT2.
In questo studio di fase 3 in aperto, a gruppi paralleli, multicentrico ( 122 siti ), internazionale ( 13 Paesi ), i partecipanti idonei di età maggiore o uguale a 18 anni avevano emoglobina glicata al basale ( HbA1c ) del 7.0-10.5%, indice di massa corporea ( BMI ) di almeno 25 kg/m2, peso stabile, erano naive-a-Insulina, ed erano stati trattati con Metformina da sola o in combinazione con un inibitore SGLT2 per almeno 3 mesi prima dello screening.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale all'iniezione sottocutanea una volta a settimana di Tirzepatide ( 5, 10 o 15 mg ) o all'iniezione sottocutanea una volta al giorno di Insulina Degludec titolata, e sono stati stratificati per Paese, emobglobina glicata ( HbA1c ) e uso concomitante di farmaci ipoglicemizzanti orali.
Tirzepatide è stata inizialmente somministrata a 2.5 mg e la dose è stata aumentata di 2.5 mg ogni 4 settimane fino al raggiungimento della dose assegnata.
L'Insulina Degludec è stata inizialmente somministrata a 10 U al giorno ed è stata titolata una volta a settimana fino a raggiungere una glicemia a digiuno auto-monitorata inferiore a 5.0 mmol/l ( inferiore a 90 mg/dl ), seguendo un algoritmo treat-to-target, per 52 settimane.
L'endpoint primario di efficacia era la non-inferiorità di Tirzepatide 10 mg o 15 mg, o entrambi, rispetto all'Insulina Degludec nella variazione media dal basale di HbA 1c alla settimana 52.
I principali endpoint secondari di efficacia erano la non-inferiorità di Tirzepatide 5 mg rispetto all'Insulina Degludec nella variazione media rispetto al basale di HbA1c alla settimana 52, la superiorità di tutte le dosi di Tirzepatide o Insulina Degludec nella variazione media rispetto al basale di HbA1c e peso corporeo, e la percentuale di partecipanti che avevano raggiunto HbA1c inferiore al 7.0% ( inferiore a 53 mmol/mol ) alla settimana 52.
È stato utilizzato un limite dello 0.3% per stabilire la non-inferiorità nella differenza di HbA1c tra i trattamenti.
Le analisi di efficacia e sicurezza sono state valutate nella popolazione intention-to-treat modificata ( mITT ) ( tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio ).
Tra aprile e novembre 2019, sono stati valutati 1.947 partecipanti per l'idoneità, 1.444 dei quali sono stati assegnati in modo casuale al trattamento.
La popolazione intention-to-treat modificata era di 1.437 partecipanti dei gruppi Tirzepatide 5 mg ( n=358 ), Tirzepatide 10 mg ( n=360 ), Tirzepatide 15 mg (n=359 ) e Insulina Degludec ( n=360 ).
Da una media basale di HbA1c dell’8.17%, le riduzioni in HbA1c alla settimana 52 sono state 1.93% per Tirzepatide 5 mg, 2.20% per Tirzepatide 10 mg e 2.37% per Tirzepatide 15 mg e 1.34% per Insulina Degludec. Il margine di non-inferiorità dello 0.3% è stato raggiunto.
La differenza di trattamento stimata ( ETD ) rispetto all'Insulina Degludec è variata da -0.59% a -1.04% per Tirzepatide ( P minore di 0.0001 per tutte le dosi di Tirzepatide ).
La proporzione di partecipanti che hanno raggiunto HbA1c inferiore al 7.0% ( inferiore a 53 mmol/mol ) alla settimana 52 è stata maggiore ( P minore di 0.0001 ) in tutti e tre i gruppi Tirzepatide ( 82%-93% ) rispetto all’insulina Degludec ( 61% ).
Alla settimana 52, da un valore basale di 94.3 kg, tutte e tre le dosi di Tirzepatide hanno ridotto il peso corporeo ( da -7.5 kg a -12.9 kg ), mentre l'Insulina Degludec ha aumentato il peso corporeo di 2.3 kg.
La differenza di trattamento stimata. rispetto all'Insulina Degludec, è variata da -9.8 kg a -15.2 kg per Tirzepatide ( P minore di 0.0001 per tutte le dosi di Tirzepatide ).
Gli eventi avversi più comuni nei partecipanti trattati con Tirzepatide sono stati eventi gastrointestinali da lievi a moderati che sono diminuiti nel tempo.
Una maggiore incidenza di nausea ( 12-24% ), diarrea ( 15-17% ), diminuzione dell'appetito ( 6-12% ) e vomito ( 6-10% ) è stata riportata nei partecipanti trattati con Tirzepatide rispetto a quelli trattati con Insulina Degludec ( 2%, 4%, 1% e 1%, rispettivamente ).
Ipoglicemia ( inferiore a 54 mg/dl o grave ) è stata riportata in 5 ( 1% ), 4 ( 1% ) e 8 ( 2% ) partecipanti trattati con Tirzepatide 5, 10 e 15 mg, rispettivamente, rispetto a 26 ( 7% ) trattati con Insulina Degludec.
L'interruzione del trattamento a causa di un evento avverso è stata più comune nei gruppi Tirzepatide rispetto al gruppo Insulina Degludec.
5 partecipanti sono morti durante lo studio; nessuno dei decessi è stato considerato dagli sperimentatori correlato al trattamento in studio.
Nei pazienti con diabete di tipo 2, Tirzepatide ( 5, 10, e 15 mg ) è risultata superiore all’Insulina Degludec titolata con una maggiore riduzione della emoglobina glicata e peso corporeo alla settimana 52 e un minore rischio di ipoglicemia.
La Tirzepatide ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello degli agonisti del recettore GLP-1. ( Xagena2021 )
Ludvik B et al, Lancet 2021; 398: 583-598
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