Il trattamento a breve termine per le persone con diabete mellito di tipo 2 che utilizzano una bassa dose dell'antagonista selettivo del recettore dell’endotelina A, Atrasentan riduce l'albuminuria senza causare una significativa ritenzione di sodio.
Sono stati riportati gli effetti a lungo termine del trattamento con Atrasentan sui principali esiti renali.
Lo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo SONAR è stato condotto in 689 siti in 41 Paesi.
Sono stati arruolati adulti di età compresa tra 18 e 85 anni con diabete mellito di tipo 2, tasso di filtrazione glomerulare stimato ( eGFR ) 25-75 ml/min per 1.73 m2 della superficie corporea e un rapporto albumina-creatinina nelle urine ( UACR ) di 300-5.000 mg/g che avevano ricevuto la massima inibizione del sistema renina-angiotensina secondo la scheda tecnica o tollerata per almeno 4 settimane.
Ai partecipanti è stato somministrato Atrasentan 0.75 mg per via orale al giorno durante un periodo di arricchimento prima dell'assegnazione casuale al gruppo.
Quelli con una diminuzione di UACR di almeno il 30% senza sostanziale ritenzione di liquidi durante il periodo di arricchimento ( responder ) sono stati inclusi nel periodo di trattamento in doppio cieco.
I responder sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Atrasentan 0.75 mg per via orale al giorno oppure placebo.
L'endpoint primario era un composito di raddoppio della creatinina sierica ( sostenuta per 30 giorni o più ) o malattia renale allo stadio terminale ( eGFR inferiore a 2 sostenuto per 90 giorni o più, dialisi cronica per 90 giorni o più, trapianto renale o morte per insufficienza renale ) nella popolazione intention-to-treat di tutti i responder.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento di studio assegnato.
Tra il 2013 e il 2017 sono stati sottoposti a screening 11.087 pazienti; 5.117 sono entrati nel periodo di arricchimento e 4.711 hanno completato il periodo di arricchimento.
Di questi, 2.648 pazienti erano responder e sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Atrasentan ( n=1.325 ) o al gruppo placebo ( n=1.323 ).
Il follow-up mediano è stato di 2.2 anni. 79 pazienti su 1.325 ( 6.0% ) nel gruppo Atrasentan e 105 su 1.323 ( 7.9% ) nel gruppo placebo hanno presentato un evento di endpoint renale composito primario ( hazard ratio, HR=0.65; P=0.0047 ).
Eventi avversi di ritenzione di liquidi e anemia, che sono stati precedentemente attribuiti agli antagonisti dei recettori dell'endotelina, sono stati più frequenti nel gruppo Atrasentan rispetto al gruppo placebo.
Il ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca si è verificato in 47 pazienti su 1.325 ( 3.5% ) nel gruppo Atrasentan e in 34 ( 2.6% ) su 1.323 pazienti nel gruppo placebo ( HR=1.33, P=0.208 ).
58 pazienti ( 4.4% ) nel gruppo Atrasentan e 52 ( 3.9% ) nel gruppo placebo sono deceduti ( HR=1.09, P=0.65 ).
Atrasentan ha ridotto il rischio di eventi renali nei pazienti con diabete e malattia renale cronica selezionati per ottimizzare l'efficacia e la sicurezza.
Questi dati supportano un ruolo potenziale per antagonisti selettivi del recettore dell'endotelina nella protezione della funzione renale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio di sviluppare malattia renale allo stadio terminale. ( Xagena2019 )
Heerspink HJL et al, Lancet 2019; 393: 1937-1947
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