Il diabete di tipo 2 è associato a un aumentato rischio cardiovascolare. Negli studi di sicurezza cardiovascolare controllati con placebo, l'inibitore della dipeptidil peptidasi-4 ( DPP-4 ) Linagliptin ( Trajenta ) ha dimostrato la non-inferiorità, ma non è stato testato con un comparatore attivo.
Lo studio CAROLINA ha valutato gli esiti cardiovascolari di Linagliptin verso Glimepiride ( Amaryl ), una sulfonilurea, nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 relativamente precoce e fattori di rischio per malattie cardiovascolari aterosclerotiche o malattie cardiovascolari aterosclerotiche accertate.
Lo studio randomizzato, in doppio cieco, a controllo attivo, di non-inferiorità, con screening dei partecipanti nel periodo 2010-2012, è stato condotto presso 607 strutture ospedaliere e di assistenza primaria in 43 Paesi coinvolgendo 6.042 partecipanti.
Gli adulti con diabete di tipo 2, emoglobina glicata [ HbA1c ] dal 6.5% all'8.5% e un elevato rischio cardiovascolare erano eleggibili per l'inclusione.
L'elevato rischio cardiovascolare è stato definito come malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata, molteplici fattori di rischio cardiovascolare, età almeno di 70 anni ed evidenza di complicanze microvascolari.
Il follow-up si è concluso nel 2018.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 5 mg di Linagliptin una volta al giorno ( n=3.023 ) o da 1 a 4 mg di Glimepiride una volta al giorno ( n=3.010 ) oltre alle normali cure.
I ricercatori erano stati incoraggiati a intensificare il trattamento glicemico, principalmente aggiungendo o aggiustando Metformina, inibitori dell'alfa-glucosidasi, tiazolidinedioni o Insulina, in base alle esigenze cliniche.
L'esito primario era il tempo alla prima occorrenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non-fatale o ictus non-fatale con l'obiettivo di stabilire la non-inferiorità di Linagliptin vversus Glimepiride, per l’hazard ratio ( HR ) di Linagliptin rispetto a Glimepiride inferiore a 1.3.
Su 6.042 partecipanti randomizzati, 6.033 ( età media, 64.0 anni; 2.414 donne, 39.9%; emoglobina glicata media, 7.2%; durata mediana del diabete, 6.3 anni; 42% con malattia macrovascolare; il 59% ha subito la monoterapia con Metformina ) sono stati trattati e analizzati.
La durata mediana del follow-up è stata di 6.3 anni.
L'esito primario si è verificato in 356 partecipanti su 3.023 ( 11.8% ) nel gruppo Linagliptin e 362 su 3.010 ( 12.0% ) nel gruppo Glimepiride ( HR, 0.98; P minore di 0.001 per non-inferiorità ), soddisfacendo il criterio di non-inferiorità ma non di superiorità ( P=0.76 ).
Eventi avversi si sono verificati in 2.822 partecipanti ( 93.4% ) nel gruppo Linagliptin e 2.856 ( 94.9% ) nel gruppo Glimepiride, con 15 partecipanti ( 0.5% ) nel gruppo Linagliptin vs 16 ( 0.5% ) nel gruppo Glimepiride con pancreatite acuta confermata.
Almeno un episodio di eventi avversi ipoglicemici si è verificato in 320 partecipanti ( 10.6% ) nel gruppo Linagliptin e 1.132 ( 37.7% ) nel gruppo Glimepiride ( HR, 0.23 ).
Tra gli adulti con diabete di tipo 2 relativamente precoce e rischio cardiovascolare elevato, l'uso di Linagliptin rispetto a Glimepiride nell'arco di 6.3 anni mediani ha comportato un rischio non-inferiore di esito cardiovascolare composito. ( Xagena2019 )
Rosenstock J et al, JAMA 2019; 322: 1155-1166
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