La Tirzepatide ( Mounjaro ) è un doppio agonista recettoriale del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente ( GIP ) e del peptide-1 glucagone-like ( GLP-1 ) in fase di sviluppo per il trattamento del diabete mellito di tipo 2.
Lo scopo di un sottostudio è stat quello di caratterizzare le variazioni del contenuto di grasso epatico ( LFC ), del volume del tessuto adiposo viscerale ( VAT ) e del tessuto adiposo sottocutaneo addominale ( ASAT ) in risposta a Tirzepatide o Insulina degludec ( Tresiba ) in una sottopopolazione dello studio SURPASS-3.
Questo sottostudio dello studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, di fase 3 SURPASS-3 è stato condotto in 45 centri di ricerca medica e ospedali in 8 Paesi ( Argentina, Austria, Grecia, Ungheria, Italia, Romania, Spagna e Stati Uniti ).
I partecipanti idonei erano adulti con diabete di tipo 2, un valore basale di emoglobina glicata ( HbA1c ) 7.0-10.5%, un indice di massa corporea ( BMI ) di almeno 25 kg/m2, peso stabile, erano naive all'Insulina e in trattamento con Metformina da sola o in combinazione con un inibitore SGLT2 per almeno 3 mesi prima dello screening.
Oltre ai criteri di inclusione dello studio principale, i partecipanti al sottostudio avevano un indice di fegato grasso di almeno 60.
I partecipanti sono stati sottoposti a una risonanza magnetica e sono stati randomizzati nello studio principale all'iniezione sottocutanea di Tirzepatide una volta a settimana 5 mg, 10 mg o 15 mg o all’iniezione sottocutanea una volta al giorno di Insulina degludec titolata, e sono stati stratificati per Paese, HbA1c, e concomitante farmaco anti-iperglicemico orale.
L'endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale del contenuto di grasso epatico ( frazione di grasso misurato mediante risonanza magnetica per immagini pesata in densità protonica [ MRI-PDFF ] ) alla settimana 52 utilizzando i dati aggregati dei gruppi Tirzepatide 10 mg e 15 mg rispetto all'Insulina degludec.
Le analisi sono state valutate nella popolazione MRI arruolata, che consisteva in partecipanti alla popolazione intention-to-treat ( ITT ) modificata dello studio principale che avevano anche una risonanza magnetica valida al basale o dopo il basale.
Da aprile a novembre 2019, 502 partecipanti sono stati valutati per l'idoneità a partecipare a questo sottostudio, 296 dei quali ( 59% ) sono stati inclusi nella popolazione MRI arruolata e assegnati in modo casuale al trattamento ( Tirzepatide 5 mg, n=71; Tirzepatide 10 mg, n=79; Tirzepatide 15 mg, n=72; e Insulina degludec, n=74 ).
I dati demografici e le caratteristiche cliniche di base sono risultati simili in tutti i gruppi di trattamento.
Da un contenuto medio di grasso epatico complessivo al basale del 15.71%, la riduzione assoluta del contenuto di grasso epatico alla settimana 52 è risultata significativamente maggiore per i gruppi combinati di Tirzepatide 10 mg e 15 mg ( -8.09% ) rispetto al gruppo Insulina degludec ( -3.38% ).
La differenza rispetto al trattamento con Insulina degludec è stata pari a -4.71% ( P minore di 0.0001 ).
La riduzione del contenuto di grasso epatico è risultata significativamente correlata ( P minore o uguale a 0.0006 ) con contenuto di grasso epatico basale ( rho=-0.71 ), riduzioni di tessuto adiposo viscerale ( rho=0.29 ), riduzioni del tessuto adiposo sottocutaneo addominale ( rho=0.33 ) e riduzioni nel peso corporeo ( rho=0.34 ) nei gruppi Tirzepatide.
Tirzepatide ha mostrato una riduzione significativa dei volumi di contenuto di grasso epatico e tessuto adiposo viscerale e tessuto adiposo sottocutaneo addominale rispetto all'Insulina degludec in questa sottopopolazione di pazienti con diabete mellito di tipo 2 nello studio SURPASS-3.
Questi dati hanno fornito ulteriori prove sugli effetti metabolici di questo nuovo doppio agonista recettoriale di GIP e di GLP-1. ( Xagena2022 )
Gastaldelli A et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2022; 10: 393-406
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