Sebbene la Metformina sia sempre più utilizzata nelle donne con diabete di tipo 2 durante la gravidanza, esistono pochi dati sui benefici e sui rischi dell'uso di Metformina sugli esiti della gravidanza in queste donne.
Sono stati approfonditi gli effetti dell'aggiunta di Metformina a un regime standard di Insulina sulla morbilità e mortalità neonatale in donne in gravidanza con diabete mellito di tipo 2.
Nello studio prospettico, multicentrico, internazionale, randomizzato, parallelo, in doppio cieco, controllato con placebo MiTy, le donne con diabete di tipo 2 durante la gravidanza sono state assegnate in modo casuale da 25 Centri in Canada e 4 in Australia a ricevere Metformina 1.000 mg due volte al giorno o placebo, aggiunti all'Insulina.
La randomizzazione è stata stratificata per Centro e per indice di massa corporea ( BMI )pre-gravidanza ( inferiore a 30 kg/m2 o maggiore o uguale a 30 kg/m2 ).
Le donne erano eleggibili se avevano diabete di tipo 2, assumevano Insulina, avevano una gravidanza singola vitale e avevano una gestazione tra 6 e 22 settimane più 6 giorni.
Alle partecipanti è stato chiesto di controllare il livello di glucosio nel sangue a digiuno prima del primo pasto della giornata, prima dell'ultimo pasto della giornata e 2 ore dopo ogni pasto.
Le dosi di Insulina sono state aggiustate in modo da raggiungere obiettivi glicemici identici ( glicemia a digiuno inferiore a 5.3 mmol/l, 95 mg/dl; glicemia postprandiale a 2 ore inferiore a 6.7 mmol/l, 120 mg/dl ).
Le visite dello studio sono state effettuate mensilmente e le pazienti sono state visitate ogni 1-4 settimane secondo necessità per l'assistenza clinica standard.
Durante le visite di studio sono stati misurati la pressione sanguigna e il peso corporeo; alle pazienti sono state chieste informazioni sulla tolleranza alle pillole, eventuali ricoveri, dosi di Insulina e gravi eventi di ipoglicemia.
L'esito primario era un composito di esiti fetali e neonatali, calcolato stratificando per sito e indice BMI con un'analisi intent-to-treat ( ITT ).
Gli esiti secondari includevano diversi esiti materni e neonatali rilevanti.
Tra il 2011 e il 2018, sono state assegnate in modo casuale 502 donne, 253 ( 50% ) a Metformina e 249 ( 50% ) a placebo.
I dati completi erano disponibili per 233 partecipanti ( 92% ) nel gruppo Metformina e 240 ( 96% ) nel gruppo placebo per l'esito primario.
Non sono state trovate differenze significative nell'esito neonatale composito primario tra i due gruppi ( 40% vs 40%; P=0.86; rischio relativo RR 1.02 ).
Rispetto alle donne nel gruppo placebo, le donne trattate con Metformina hanno ottenuto un migliore controllo glicemico ( HbA1c a 34 settimane di gestazione 41.0 mmol/mol vs 43.2 mmol/mol; P=0.015; glicemia media 6.05 vs 6.27; differenza −0.2 ), hanno richiesto meno Insulina ( 1.1 unità per kg al giorno vs 1.5 unità per kg al giorno; differenza −0.4; P minore di 0.0001 ), hanno guadagnato meno peso ( 7.2 kg vs 9.0 kg; differenza −1.8; P minore di 0.0001 ) e hanno avuto un minore numero di parti cesarei ( 125 su 234, 53%, nel gruppo Metformina vs 148 su 236, 63%, nel gruppo placebo; rischio relativo RR 0.85; P=0.031 ).
Non sono state trovate differenze significative tra i gruppi nei disturbi ipertensivi ( 55, 23%, nel gruppo Metformina vs 56, 23%, nel gruppo placebo; P=0.93; RR 0.99 ).
Rispetto a quelli del gruppo placebo, i neonati esposti a Metformina pesavano meno ( peso medio alla nascita 3.156 g vs 3.375 g; differenza −218; P=0.002 ), meno di loro erano sopra il 97º centile per il peso alla nascita ( 20, 9%, nel gruppo Metformina vs 34, 15%, nel gruppo placebo; RR 0.58; P=0.041 ), e meno di loro pesavano 4.000 g o più alla nascita ( 28, 12%, nel gruppo Metformina vs 44, 19%, nel gruppo placebo; RR 0.65; P=0.046 ) e i neonati esposti a Metformina avevano misure di adiposità ridotte ( somma media delle pieghe cutanee 16.0 mm vs 17.4 mm; differenza −1.41; P=0.024; massa grassa neonatale media 1.2 vs 14.6; P=0.017 ).
In tutto 30 neonati ( 13% ) nel gruppo Metformina e 15 ( 7% ) nel gruppo placebo erano piccoli per l'età gestazionale ( RR 1.96; P=0.026 ).
Non sono state trovate differenze significative nel peptide C del cordone ombelicale tra i gruppi ( 673 pmol/l nel gruppo Metformina vs 758 pmol/l nel gruppo placebo; P=0.10; rapporto delle medie 0.88 ).
L'evento avverso più comune segnalato è stato gastrointestinale ( 38 eventi nel gruppo Metformina e 38 eventi nel gruppo placebo ).
Sono stati trovati diversi benefici glicemici materni e relativi all’adiposità neonatale nel gruppo Metformina.
Insieme al ridotto aumento di peso materno e dosaggio di Insulina e al miglioramento del controllo glicemico, l’inferiore adiposità e dimensioni del neonato hanno portato a un minore numero di neonati di grandi dimensioni ma a una percentuale maggiore di neonati piccoli per l’età gestazionale.
Comprendere le implicazioni di questi effetti sui neonati sarà importante per consigliare adeguatamente le pazienti che stanno considerando l'uso della Metformina durante la gravidanza. ( Xagena2020 )
Feig DS et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2020; 8: 834-844
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