Nonostante precedenti indicazioni relative a potenziali effetti avversi di tipo cardiovascolare degli agonisti di PPAR ( peroxisome proliferator-activated receptor ), l’impiego degli agonisti PPAR per ridurre il rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 suscita grande interesse.
Lo studio SYNCHRONY è stato intrapreso con lo scopo di stabilire gli effetti in termini di riduzione dei livelli di glicemia, di modificazione dei livelli lipidici, e il profilo di sicurezza di Aleglitazar, un agonista PPAR-gamma e PPAR-alfa.
Sono stati arruolati pazienti con diabete di tipo 2 ( sia mai trattati in precedenza, sia pretrattati con al massimo 2 farmaci assunti per os ).
Dopo un periodo di run-in con placebo di 4-5 settimane in singolo-cieco, 332 pazienti sono stati assegnati in modo casuale, in doppio cieco, a un trattamento di 16 settimane con singole dosi giornaliere di 50, 150, 300 o 600 microg di Aleglitazar, oppure con placebo ( n=55 in ognuno dei gruppi ) o a una somministrazione giornaliera in aperto di Pioglitazone ( 45 mg; n=57 ) come riferimento.
L’endpoint primario di efficacia era il cambiamento della concentrazione di emoglobina glicosilata ( HbA1c ) dal basale alla fine del trattamento.
I pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e avevano almeno una misurazione post-basale di HbA1c sono stati inclusi nell’analisi di efficacia.
Dall’analisi di efficacia sono stati esclusi 6 pazienti ( n=0 nel gruppo Pioglitazone; n=1 in ciascuno dei gruppi placebo, 50, 150 e 600 microg di Aleglitazar e n=2 nel gruppo Aleglitazar 300 microg ).
Aleglitazar ha significativamente ridotto il livello basale di HbA1c rispetto al placebo in maniera dose-dipendente da –0.36% ( p=0.048 ) con 50 microg a –1.35% ( p
La tendenza del cambiamento nel tempo ha indicato che l’effetto massimo di Aleglitazar sulla concentrazione di emoglobina glicosilata non era stato ancora raggiunto dopo 16 settimane di trattamento.
Edema, emodiluizione e aumento di peso si sono verificati con modalità dose-dipendente.
Tuttavia, a dosi di Aleglitazar inferiori a 300 microg, nessun paziente ha presentato insufficienza cardiaca congestizia, la frequenza di edema è risultata simile a quella osservata con il placebo ( 1 caso a 50 microg, 2 a 150, e 3 con placebo ) e inferiore a quella osservata con Pioglitazone ( 4 casi ); inoltre l’aumento di peso è risultato inferiore a quello osservato con Pioglitazone ( 0.52 kg a 150 microg versus 1.06 kg ).
Secondo gli Autori, il bilancio favorevole nel profilo di sicurezza ed efficacia di Aleglitazar fornisce una buona base per l’avvio di studi di fase III. ( Xagena2009 )
Henry RR et al, Lancet 2009; 374: 126-135
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